前佛教時代
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克孜勒蘇在上古為塔里木盆地周邊印歐語系古吐火羅語部族的居住地，屬於疏勒、捐毒、尉頭等國，鄰近蔥嶺，居民可能信奉祆教。
前177年左右，疏勒等國受大月氏擴張壓迫，被迫投靠強盛的匈奴，為其三十六屬國之一。前128年，西漢張騫出使西域，之後經過反覆爭奪，前60年，克孜勒蘇被納入西漢勢力範圍，受西域都護府節制。西漢末年，漢帝國內亂，勢力消退，克孜勒蘇再次成為匈奴、大月氏、莎車等勢力爭奪的戰場。西元73年後，東漢班超長期以疏勒作根據地，與北匈奴爭奪對西域的控制權。
佛教時代
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西元150年左右，疏勒等國從屬於大月氏部族建立的貴霜帝國（Kushan），當時貴霜君主為迦膩色伽一世（Kanishka），史稱「迦膩色伽大帝」，其治下為貴霜帝國的全盛時期。疏勒跟隨貴霜，以佛教為國教。得到奧援的疏勒國力強盛，稱霸塔里木盆地南部，克孜勒蘇也由其統治[5][6][7]。
3世紀末，疏勒接連發生宮廷鬥爭，疏勒王連相殺害，內亂不斷[8]。323年，疏勒被龜茲征服，成為附庸。5世紀時，疏勒一度從屬於東來的柔然。6世紀初，月氏的後裔嚈噠（Hephthalite）帝國趁柔然衰敗之機，東進塔里木盆地，疏勒也被嚈噠征服。嚈噠於大漠南北與北魏爭雄，並與柔然結盟，廣泛活動於阿爾泰山脈以西，克孜勒蘇也屬於嚈噠地域。
558～567年間，波斯薩珊王朝和中亞新興的遊牧者古突厥聯盟，在布哈拉之戰夾殺嚈噠帝國，兩國戰勝後瓜分了嚈噠的領地與附庸國，克孜勒蘇隨著疏勒被納入西突厥的勢力範圍。648年起，疏勒開始接受唐帝國安西都護府的保護，唐在疏勒設立疏勒都督府，使疏勒成為安西四鎮之一。651年，疏勒一度被納入西突厥阿史那賀魯麾下，但在657年，唐帝國擊潰西突厥，再次奪得疏勒。663年，唐朝開始與吐蕃的勢力競逐。670年的大非川之戰中，唐軍全軍覆沒，疏勒國的宗主權易手，從此疏勒輪流從屬於雙方，直到692年，唐帝國最終控制了疏勒國。
751年，阿拔斯王朝在怛羅斯戰役擊潰唐朝安西都護府的軍隊，安西都護府全軍回遷漢地，疏勒國轉而成為吐蕃和回鶻汗國爭奪的對象，最終由葛邏祿（Qarluq）部族的熾俟部（英語：Chigils）（Čigil）領有。克孜勒蘇大部分屬於西州回鶻領域，南部屬於于闐國。
九世紀初，蒙古高原上的突厥勢力被吉爾吉斯人重擊，840年，吉爾吉斯人大敗回鶻，回鶻往西南方遷徙，與突厥混血，文化、語言突厥化（葛邏祿化），建立了喀喇汗國，克孜勒蘇此時可能便在回鶻系的喀喇汗國與吉爾吉斯系的黠戛斯之間拉鋸。
伊斯蘭時代
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915年，喀喇汗薩圖克·博格拉汗（Sultan Satuq Bughra Khan）皈依伊斯蘭教，克孜勒蘇逐漸伊斯蘭化。960年，伊斯蘭教成為喀喇汗國國教，這使喀喇汗國成為最早的突厥系伊斯蘭國家。之後，喀喇汗與信仰佛教的于闐長年戰爭，最終喀喇汗國的優素福‧卡迪耳汗（Yusuf Qadir-Khan）在1006年征服于闐，克孜勒蘇完全成為喀喇汗國領域。
1017年，契丹軍隊西征，引起喀喇汗國內亂，1041年，喀喇汗國分裂成東西兩部，克孜勒蘇為東喀喇汗國（哈侖系）領域[9] [10]。1134年，西遼征服塔里木盆地，東喀喇汗國臣屬於西遼[11]，克孜勒蘇也連帶進入西遼的影響之下。西遼大多採取宗教寬容政策，直到1211年，乃蠻屈出律篡奪西遼帝位，喀什噶爾一帶的穆斯林與基督徒被強迫改宗佛教，遭到宗教迫害[12]。1218年，成吉思汗派哲別率軍攻打西遼，哲別進入喀什噶爾後宣布宗教自由，西遼屈出律政府慘遭喀什噶爾人民報復，被蒙古消滅。
蒙古時代
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1225年後，克孜勒蘇成為中亞察合台汗國的領地。1306年，察合台汗國分裂，克孜勒蘇由東察合台汗國（蒙兀兒）統治。1353年，東察合台汗禿忽魯帖木兒（Tughluq Timur）皈依伊斯蘭，伊斯蘭在克孜勒蘇的地位再次上升。1418年成為東察合台汗國（亦力把里）首府大臣朵豁剌惕（杜格拉特）家族的世襲領地，朵豁剌惕部以此為根據地，在1466年進軍喀什噶爾。1514年， 薩亦德打敗了杜格拉特部埃米爾阿布·巴克爾，建立了葉爾羌汗國，一併獲得克孜勒蘇。
1680年，蒙古準噶爾汗噶爾丹進軍葉爾羌，葉爾羌汗國成為附屬於準噶爾的傀儡政權。策妄阿拉布坦繼任準噶爾汗後，將天山以南置於準噶爾汗國的直接統治之下。
大清帝國
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1757年，清朝擊敗阿睦爾撒納，毀滅準噶爾汗國。定北將軍班第釋放了被蒙古人囚禁在伊犁的阿派克和卓曾孫波羅尼都和霍集占。不久二人發動叛亂，史稱大小和卓之亂。1759年，征服回疆的清軍進駐喀什噶爾，並在當地派駐了總理回疆事務參贊大臣，管理新疆回部的軍政要務。謠傳清軍將由喀什噶爾進軍河中地區，直抵撒馬爾罕，河中的軍政首領求助於阿富汗國父「珍珠汗」愛哈默特沙。由於清軍始終沒有攻打撒馬爾罕，愛哈默特沙從浩罕撤軍，並派遣使節前往北京討論和卓的地位，但由於阿富汗與錫克人戰事頻仍，喀什噶爾與克孜勒蘇最終並沒有成為愛哈默特沙的關注重點。
1826年（道光六年），和卓張格爾（Jahanghir Khoja）在浩罕支持下發起白山派民變，喀什噶爾參贊大臣慶祥戰死。但隔年三月喀什噶爾就被伊犁將軍長齡率領清軍奪回。白山派民變後，喀什噶爾進入一段相對平靜的時期，直到1847年（道光二十七年）的七和卓之亂與1857年的倭里罕（Wali Khan）之亂，兩次戰事為期均為三個多月，造成嚴重傷亡。在1864年（同治三年）同治新疆回亂時，阿古柏（Yakub Beg）以喀什噶爾為根據地，建立哲德沙爾汗國（Yettishar），哲德沙爾意為「七城」，指喀什噶爾、和闐、葉爾羌、揚吉沙赫（英語：Yangi Shahr）、阿克蘇、庫車與庫爾勒，克孜勒蘇也在哲德沙爾汗國境內。清政府內部為此發生海防與塞防之爭，最後決定在1872年派出左宗棠攻打阿古柏。1877年，哲德沙爾汗國被清軍所滅，克孜勒蘇回到大清帝國治下。受到浩罕汗國影響，克孜勒蘇的吉爾吉斯（柯爾克孜）族人幾乎都是穆斯林。
近現代
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1884年（光緒十年），新疆建省，今日克孜勒蘇分屬喀什噶爾道疏勒府、伽師縣及阿克蘇道烏什廳。
1912（民國元年），新疆都督廢除府州廳，改設道縣。今日克孜勒蘇屬於喀什噶爾道伽師縣、疏附縣、英吉沙縣、蒲犁縣及阿克蘇道烏什縣。
1924年廢道，轄區直屬新疆省。1929年，國民政府成立烏恰設治局。
1933年夏季，第一次國共內戰期間，喀什噶爾爆發1933年喀什戰役。維吾爾與吉爾吉斯（柯爾克孜）聯軍由敘利亞阿拉伯人陶菲格·貝伊（Tawfiq Bay）率領，企圖攻占回族將領馬占倉據守的喀什噶爾[13][14]。11月，沙比提大毛拉、穆罕默德·伊敏在喀什噶爾成立東突厥斯坦第一共和[15]，克孜勒蘇在第一共和境內。
1934年2月6日，青海回族馬家軍第36師馬福元將軍率領回族（東干）軍隊攻打喀什噶爾的維吾爾吉爾吉斯（柯爾克孜）聯軍。4月7日，馬家軍首腦馬仲英抵達喀什噶爾，在艾提尕爾清真寺發表演講，要求維吾爾族效忠南京的中華民國政府。東突厥斯坦第一共和宣告滅亡[16][17][18][19]。
1938年9月，阿圖什設治局成立。將原屬伽師縣的大阿圖什莊和原疏附縣的小阿圖什莊劃歸其管轄。
1940年，成立阿合奇設治局。
1949年，阿合奇縣屬新疆省阿克蘇專區，阿圖什縣、烏恰縣屬喀什專區。
1954年7月14日，為了拆解喀什周邊維吾爾與吉爾吉斯（柯爾克孜）的聯合，成立克孜勒蘇柯爾克孜自治區，屬南疆行政公署；8月，由喀什專區的英吉沙縣、疏附縣、蒲犁縣和烏恰縣析置阿克陶縣。
1955年2月5日，改稱克孜勒蘇柯爾克孜自治州，同年新疆省改為新疆維吾爾自治區。
1976年，將阿克陶縣劃歸喀什專區，將喀什專區的伽師縣劃歸克孜勒蘇州。
1980年，恢復阿克陶縣和伽師縣原來的行政歸屬。
1986年6月，撤銷阿圖什縣，設立阿圖什市。